"Isle of Dogs" mengisahkan tentang Atari Kobayashi, seorang bocah berusia 12 tahun yang menentang kebijakan korup Walikota Kobayashi. Pemerintah memutuskan untuk mengasingkan seluruh anjing di kota Megasaki ke tempat pembuangan sampah yang luas dan disebut Pulau Sampah. Atari yang memutuskan melakukan penyelamatan hanya dengan sebuah pesawat miniatur kecilterbang hingga ke Pulau Sampah itu. Disana dia mencari anjingnya, Spots, yang juga diasingkan pada tempat itu. Saat mendarat di pulau Atari dibantu oleh anjing lain untuk menemukan anjingnya. Mereka menjadi sekelompok kecil dan melakukan perjalanan luar biasa yang akan merubah masa depan seluruh kota.