Ramona (Joey King) terus mengalami serentetan kejadian sial. Adapun Ramona adalah seorang gadis kecil yang suka berimajinasi, penuh semangat dan sering mengalami kesialan yang berubah menjadi lelucon.
Ia lalu menggunakan semua kepribadian uniknya itu untuk membantu keluarganya menghadapi tantangan terbesar mereka. Berbeda dengan Ramona, Beezus (Selena Gomez), kakak perempuannya, selalu berhasil dalam melakukan segala sesuatu.