"Doctor Strange in the Multiverse of Madness" akan mengisahkan Stephen Strange (Benedict Cumberbatch) bermimpi bahwa gerbang antar semesta terbuka dan segala macam villain ingin mencoba masuk ke celah tersebut dan menginvasi dunia. Mimpi buruk tersebut terus berulang setiap malam.
Dalam film ini, diperkirakan menjelaskan konsekuensi Doctor Strange setelah membuka mantra terlarang pada film "Spiderman: No Way Home", dan keseimbangan semesta sedang dalam kekacauan.
Wong (Benedict Wong), asistennya, mengatakan bahwa tindakan Strange justru membuka gerbang antar dimensi dan tidak ada yang akan tahu apa atau siapa yang akan menyerang mereka.
Untuk itu, Strange menemui Wanda, dan menanyakan Wanda mengenai apa yang dia tahu mengenai multiverse. Wanda menjawab bahwa Vision, memiliki teori bahwa apapun mengenai multiverse adalah sesuatu yang berbahaya.