"Ghostbusters: Afterlife" menceritakan dua remaja (Finn Wolfhard dan Mckenna Grace) serta ibu tunggal mereka (Carrie Coon) yang pindah ke Summerville, Oklahoma, untuk tinggal di sebuah tempat yang diwarisi dari almarhum kakek mereka.
Ketika fenomena yang tidak dapat dijelaskan melanda kota itu, Wolfhard dan Grace mengetahui kakek mereka adalah salah satu Ghostbusters, pahlawan dari peristiwa yang sebagian besar dilupakan yang dikenal sebagai Manhattan Crossrip tahun 1984.
Wolfhard dan Grace beserta guru sains mereka, Grooberson (Paul Rudd), harus belajar menggunakan alat sang kakek untuk menyelamatkan kota. Grooberson masih hidup sejak Manhattan Crossrip dibentuk dan mengingat Ghostbusters, yang berarti dia dapat membantu dalam perjalanan mereka.